Câu chuyện xoay quanh một quý tộc nhỏ ở vùng La Mancha, người mê đọc các truyện hiệp sĩ đến mức đầu óc trở nên mê muội. Ông quyết định tự mình trở thành một hiệp sĩ lang thang, đổi tên thành Don Quixote và rủ theo một nông dân chất phác tên Sancho Panza làm người tùy tùng.

Hai người cùng nhau đi qua nhiều cuộc phiêu lưu, trong đó Don Quixote thường nhìn cối xay gió thành người khổ lồ, còn quán trọ thì thành lâu đài. Ông luôn khăng khăng với thế giới theo lối tưởng tượng của mình, nên những va vấp đều vừa hài hước vừa chua xót.

Qua hành trình ấy, Cervantes vừa châm biếm những truyện hiệp sĩ đang thịnh hành, vừa khắc họa đời sống xã hội Tây Ban Nha thế kỷ XVI với đủ hạng người, từ quý tộc, nông dân đến lữ khách. Tiểu thuyết vì thế vừa là một câu chuyện phiêu lưu đầy tiếng cười, vừa là bức chân dung sâu sắc về con người và khát vọng của họ.